近期，郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心团队在肿瘤免疫调控与细胞治疗研究方面取得新进展，四项成果发表于国际权威期刊。研究团队从巨噬细胞代谢、肿瘤组织基质、T细胞记忆形成和肿瘤细胞内在免疫等角度，系统揭示了影响抗肿瘤免疫的新机制，为优化肿瘤免疫治疗和细胞治疗提供了新的科学依据与策略。

研究成果一以“TREM2-Mediated Cholesterol Efflux in Macrophages Inhibits Anti-Tumor Immunity via Limitation of CD4+ T and NK Cells”为题，发表于国际期刊《Advanced Science》上，并被遴选为当期封面文章。我校一附院张毅教授与杨黎教授为通讯作者，王韵涵博士生、余维纳博士、王鑫鑫硕士为共同第一作者。

该研究以非小细胞肺癌（NSCLC）为研究对象，揭示了TREM2通过促进ABCA1介导的胆固醇外排，推动肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）形成抗炎表型并减少CX3CL1分泌，进而限制CD4⁺T细胞和NK细胞浸润，从而削弱抗肿瘤免疫的机制。进一步研究发现，TREM2缺失可促进巨噬细胞向促炎状态转变，增强CD4⁺T细胞和NK细胞介导的抗肿瘤作用。此外，FDA药物库筛选出硼替佐米和阿塔鲁伦可抑制TAMs中的TREM2表达。该研究为靶向TREM2，重塑NSCLC免疫微环境及探索免疫治疗新策略提供了依据。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41114464/

研究成果二以“Macrophage-derived fibronectin suppresses antitumor immunity via tissue stiffening and immunosuppressive cell induction in cancer mouse models”为题，发表于国际权威期刊《Nature Communications》。我校一附院杨黎教授与张毅教授为通讯作者，李爱恬博士、王莹博士生等为共同第一作者。

该研究以非小细胞肺癌（NSCLC）为研究对象，系统揭示了NSCLC中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌纤维连接蛋白（FN1）重塑细胞外基质硬度，抑制巨噬细胞自身糖酵解—进而构建免疫抑制微环境，阻碍抗肿瘤免疫的新机制。进一步研究证实靶向敲除巨噬细胞FN1可有效促进淋巴细胞浸润，增强抗肿瘤免疫应答，并提升免疫检查点阻断疗法疗效。该发现为NSCLC的免疫联合治疗提供了极具潜力的新型干预靶点与策略。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42173863/

研究成果三以“Nicotinamide Metabolism Constrains Memory CD8+ T Cell Formation Through a Putative HS1BP3-SIRT1-FOXO3-BCL6 Axis”为题，发表在《Advanced Science》上，并被遴选为当期封面文章。我校一附院张毅教授、张震副研究员等为通讯作者，王思杨博士生、范晓倩硕士生、黄逸凡博士生为共同第一作者。

细胞免疫疗法（如CAR-T细胞疗法）已在临床治疗中取得了显著的疗效，但在实体瘤应用中仍面临体内存续期不足的瓶颈。肿瘤微环境可抑制CD8⁺T细胞向记忆表型分化，并限制其抗肿瘤效应，是造成这一临床困境的关键因素。针对这一难题，团队聚焦CD8⁺T细胞记忆分化的命运及调控机制，首次揭示了HS1结合蛋白3（HS1BP3）通过重塑烟酰胺代谢与转录因子网络，促进CD8⁺T细胞记忆表型形成。敲除HS1BP3基因可重塑CD8⁺T细胞内的烟酰胺代谢，同时，通过激活SIRT1–FOXO3通路、抑制关键转录因子BCL6的表达，阻碍CD8⁺T细胞向记忆表型的分化。进一步研究证实，调高HS1BP3基因表达能够显著促进记忆型CD8⁺T细胞形成，进而增强CAR-T细胞在实体瘤中的存续。该发现为优化CAR-T细胞在体内的存续功能及提高实体瘤免疫细胞治疗疗效提供了极具潜力的新型干预策略。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42627264/

研究成果四以“Tumor-intrinsic PTPN12 suppresses anti-tumor immunity in colorectal cancer by restraining a dual epigenetic and cytoskeletal dsRNA sensing program”为题，发表在Nature子刊《Nature Communications》上。我校一附院张毅教授为通讯作者，霍亚畅博士后、田义军博士后、王丹主治医师和平玉研究员等为共同第一作者。

免疫检查点阻断疗法在结直肠癌治疗中仅少数患者获益，其核心困境为MSS型结直肠癌通常缺乏充分的先天免疫激活、抗原呈递能力不足，并伴随效应T细胞浸润及其功能受限。面对这一临床问题，团队聚焦肿瘤细胞内在免疫逃逸机制，通过CRISPR进行体内功能筛选，首次鉴定出蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN12是限制dsRNA感知、驱动MSS型结直肠癌免疫逃逸的核心调控分子。通过单细胞转录组学研究和免疫学功能验证，进一步揭示PTPN12缺失可促进干扰素应答型中性粒细胞富集，并推动CD8⁺T细胞向效应型和组织驻留样状态转变，显著增强肿瘤免疫监视并改善PD-1单抗治疗抵抗，为MSS型结直肠癌免疫治疗增敏提供了具有转化潜力的新靶点与新策略。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-78487-9

上述研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、河南省基础研究重大专项、郑州大学项目和一附院科研项目支持。